2025 год знаменует собой период интенсивных прорывов в разработке противоопухолевых пептидных препаратов. От циклических пептидов, нацеленных на «не поддающиеся лечению» мишени, до коротких пептидов с двойными функциями иммуномодуляции и фотодинамической терапии, а затем до пептидной системы LYTAC, которая разрушает белки клеточных мембран, ряд достижений меняет роль «пептидных лекарств» в лечении рака.-Они больше не являются дешевыми заменителями антител, но становятся независимым и логически последовательным терапевтическим инструментом.
I. Циклические пептиды: преодолевая «непреодолимый» барьер
Циклические пептиды становятся наиболее наблюдаемым молекулярным типом в области нацеливания на белок-белковые взаимодействия (PPI). По сравнению с традиционными линейными пептидами циклические структуры наделяют их более высокой метаболической стабильностью, более высоким сродством к мишени и лучшей проницаемостью мембран.
Палуратид (LUNA18) является представителем молекулы этого направления. Этот циклический пептид, разработанный Chunghwa Pharmaceutical, напрямую воздействует на взаимодействие RAS-SOS1, а RAS уже давно считается эталоном для «непреодолимых» мишеней. LUNA18 в настоящее время проходит фазу I клинических исследований (NCT05012618) и оценивается как пероральная монотерапия и в комбинации с цетуксимабом.
В области глиобластомы VT1021 (циклический пептид массой 638,76 Да) воздействует на ось иммунных контрольных точек CD36/CD47 и в настоящее время оценивается в исследовании фазы III (NCT03970447). Эта молекула может преодолевать гематоэнцефалический барьер и модулировать иммуносупрессивное микроокружение, специфичное для глиобластомы, что отвечает насущной потребности в новых методах лечения в этой области.
Зеленектид певедотин (BT8009) представляет собой еще одно направление в эволюции технологии циклических пептидов-бициклических пептидов-конъюгатов лекарственных средств. Эта молекула нацелена на опухоли, экспрессирующие нектин-4, и ее эффективность при уротелиальной карциноме в настоящее время оценивается в исследовании фазы III (NCT06225596). Структура бициклического пептида сохраняет преимущества направленного действия циклических пептидов, обеспечивая при этом более жесткую конформацию, что полезно для оптимизации фармакокинетических свойств.
II. PDC: новая платформа для точного убийства с помощью наркотиков
Пептидные-конъюгаты лекарств (PDC) играют все более важную роль в таргетной терапии рака. По сравнению с ADC, PDC имеют меньшую молекулярную массу (обычно 2–10 кДа по сравнению с ~ 150 кДа для ADC), что приводит к лучшему проникновению в опухоль и снижению риска иммуногенности.
В области тройного-негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) исследователи разработали класс циклических пептидов PDC, нацеленных на TROP2. TROP2 представляет собой трансмембранный гликопротеин, сверхэкспрессирующийся при различных эпителиальных злокачественных новообразованиях, и связан с инвазивностью опухоли и плохим прогнозом. TROP2-связывающие циклические пептиды, полученные с помощью скрининга фагового дисплея, после оптимизации сканирования аланином, были конъюгированы с проапоптотическими пептидами или MMAE, достигая цитотоксичности с IC50 25,6 нМ в клетках TNBC с высоким уровнем экспрессии TROP2, при этом почти не проявляя токсичности в клетках TNBC с низким уровнем экспрессии TROP2 или нормальных клетках.
В другом исследовании исследователи создали PDC,-чувствительный к восстановлению (RGDC-SS-DTX), соединив пептид, нацеленный на RGD-, с доцетакселом (DTX) через дисульфидную связь. Эта конструкция использует высокую концентрацию глутатиона (GSH) в опухолевых клетках: дисульфидные связи эффективно восстанавливаются внутри опухолевых клеток, высвобождая активное лекарство, оставаясь при этом стабильными в нормальных клетках. Исследования in vitro показали, что RGDC-SS-DTX превосходит свободный DTX в отношении остановки фазы G2/M и индукции апоптоза в опухолевых клетках, при этом значительно снижая токсичность для нормальных клеток. Эта стратегия демонстрирует, как платформа PDC может обеспечить пространственно точную доставку лекарств благодаря гибкому дизайну линкера.
III. PD-Пептид, нацеленный на L1: когда ингибиторы иммунных контрольных точек «миниатюризированы»
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ) на основе антител- сталкиваются с такими проблемами, как высокая стоимость, плохое проникновение в опухоль и системная токсичность. ICI на основе пептидов- представляют собой потенциальную альтернативу, но большинство из них страдают недостаточной эффективностью in vivo.
IKCRPCY (IKC)-гептапептид, идентифицированный с помощью фагового дисплея-, дает другой ответ. Этот пептид проявляет наномолярное сродство к PD-L1 и может восстанавливать секрецию IL-2 в совместно культивируемых Т-клетках. Далее исследователи разработали конъюгат Ce6 с дигидропорфирином e6 (Ce6) (Ce6-IKC), добившись синергетического эффекта фотодинамической терапии и блокады иммунных контрольных точек.
В модели двусторонней опухоли CT26 Ce6-IKC PDT в сочетании с лечением IKC значительно ингибировал рост опухоли, индуцировал экспрессию иммуногенных маркеров гибели клеток (калретикулин, HMGB1) и увеличивал инфильтрацию CD8+ Т-клеток. Что еще более важно, контрлатеральная (необработанная) опухолевая нагрузка снизилась на 72%, что является явным доказательством абскопального эффекта.
Эта работа иллюстрирует уникальное преимущество пептидных препаратов: они могут интегрировать множество терапевтических функций в одну молекулу посредством химической модификации, чего гораздо сложнее достичь на платформах антител.
IV. Пептидные LYTAC: новая парадигма внеклеточной целевой деградации Технологии целевой деградации белков (TPD),-включая PROTAC и молекулярные клеи- произвели революцию в логике разработки низкомолекулярных лекарств. Однако эти технологии могут только разрушать внутриклеточные белки. Белки клеточных мембран и секретируемые белки (составляющие примерно 40% кодирующих генов человека) остаются вне его досягаемости.
Концепция LYTAC (лизосомальная таргетная химера), предложенная командой Бертоцци в 2020 году, заполнила этот пробел. LYTAC на основе антител- страдают от сложного синтеза, ограниченного проникновения в опухоль и высокой стоимости.
Исследователи обратились к системе пептидов LYTAC на основе GLP-1 (APCTAC). Эта система связывает аналоги GLP-1 (такие как модифицированные последовательности смегглютинина или эксенатида) с молекулами, связывающими целевой белок, направляя целевые белки (такие как PD-L1) на поверхности клетки в лизосомы для деградации.
На животных моделях APCTAC достиг мощной деградации PD-L1, превращая иммуносупрессивное микроокружение опухоли в иммуностимулирующее микроокружение. По сравнению с терапией антителами APCTAC достиг сравнимой или превосходящей противоопухолевой эффективности, вызывая при этом значительно меньшее воспалительное повреждение.
Это указывает на направление: пептидные препараты переходят от «нацеливания» на «деградацию» и от «ингибирующих сигналов» к «уничтожению молекул». V. Инновационная доставка: преодоление гематоэнцефалического барьера и улучшение фармакокинетики
Давняя-проблема пептидных препаратов — их плохая стабильность in vivo и короткий-период полураспада. Текущие исследования решают эту проблему с разных точек зрения.
При лечении глиобластомы исследователи разработали самособирающиеся пептидные-конъюгаты лекарств (OncoPDC), которые обходят гематоэнцефалический барьер и вводятся непосредственно в паренхиму головного мозга посредством конвекционной-улучшенной доставки (CED). Эти конъюгаты содержат три функциональных модуля: лиганд, связывающий рецептор- (нацеленный на IL4R или IL13R 2), внутренне неупорядоченный пептидный домен (достигающий замедленного высвобождения в головном мозге) и противо-опухолевый препарат (SN38). Самособирающаяся структура образует in-резервуар, активируемый температурой тела, продлевая время пребывания препарата в месте опухоли и обеспечивая новую стратегию решения проблемы быстрого устранения глиом после операции.
Что касается системной доставки, pH-чувствительные полимерные наночастицы используются для адресной доставки пептидов анти-PD-L1 и синергической активации пути STING. Эта наносистема, самостоятельно-собираемая из амфифильного блок-сополимера PEO-PC7A, остается стабильной при нейтральном pH и высвобождает пептид анти-PD-L1 в кислой микроокружении опухоли (pH 6,2-6,8). Одновременно сам домен PC7A может активировать путь cGAS-STING, обеспечивая комплексную блокаду иммунных контрольных точек и активацию врожденного иммунитета. Эта стратегия «один-материал, двойная функция» представляет собой новое направление в разработке систем нанодоставки.
Заключение: от «перевозчика» к «терапевтической логике»
В прошлом роль пептидов в исследованиях опухолей часто сводилась к «нацеливанию на лиганды»-навигатору, который доставляет лекарства к месту назначения. Однако вышеупомянутый прогресс открывает совершенно иную картину:
Пептиды становятся ядром терапевтической логики.
Это могут быть молекулы циклических пептидов, которые напрямую блокируют не поддающиеся лечению мишени PPI, такие как RAS-SOS1; они могут представлять собой «модули распознавания + переключатели реагирования» в PDC, такие как RGDC-SS-DTX, который высвобождает лекарство в ответ на восстанавливающую среду внутри опухолевых клеток; они могут быть «бифункциональными молекулами», которые объединяют блокаду иммунных контрольных точек и фотодинамическую терапию посредством химической модификации; это могут быть системы LYTAC, которые устраняют PD-L1 посредством деградации, а не ингибирования; или это могут быть интеллектуальные системы в сочетании с платформами нанодоставки, одновременно играющие роль в фармакокинетической оптимизации и иммунной активации.
Настоящая новизна заключается не в «еще одном пептидном препарате», а в том факте, что пептиды выходят за рамки своей роли «резервных» лекарств для антител, развивая логически последовательную парадигму вмешательства, которая полностью отличается от антител и малых молекул. Их уникальное сочетание размера молекул, методов нацеливания, механизмов действия и программируемости придает им незаменимую ценность в определенных аспектах лечения рака,-особенно в нацеливании ИПП, точной деградации и многофункциональном молекулярном дизайне.