Оригинальный производитель High Purity MT2

Оба MT1 и MT2 принадлежат к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Их трансмембранная структура состоит из семи спиралей -, образующих типичную «змеевидную» топологию. Когда мелатонин связывается с ортоформным сайтом своего рецептора, он запускает конформационные изменения, активируя различные изоформы G-белка: MT1 в первую очередь соединяется с белком Gi/o, ингибируя активность аденилатциклазы (AC), снижая внутриклеточные уровни цАМФ и, таким образом, ингибируя каскад фосфорилирования протеинкиназы A (PKA); MT2, с другой стороны, соединяется с белками Gi/o и Gq, ингибируя цАМФ и активируя фосфолипазу C (PLC), способствуя выработке IP3 и DAG и индуцируя приток ионов кальция. Эта «двойная-передача сигналов» делает MT1 и MT2 функционально дополняющими друг друга.-MT1 доминирует над «ингибирующей передачей сигналов», тогда как MT2 обладает регуляторными способностями как «ингибирования + возбуждения».

Хотя MT1 и MT2 имеют до 60% гомологии аминокислотных последовательностей, ключевые различия в их трансмембранных областях определяют их функциональную специфичность. Третья внутриклеточная петля MT1 (ICL3) богата основными аминокислотами, что делает ее более легко связываемой с белками Gi/o; в то время как ICL3 MT2 содержит уникальные остатки цистеина, которые могут образовывать дисульфидные связи для стабилизации взаимодействий белков Gq. Кроме того, C-конец MT2 содержит кластер сайтов фосфорилирования, которые могут фосфорилироваться G-белком-киназой рецептора, связанной с GRK (GRK), тем самым рекрутируя белок -аррестин и опосредуя эндоцитоз рецептора и терминацию сигнала. Эти структурные «молекулярные отпечатки пальцев» приводят к значительным различиям между MT1 и MT2 в продолжительности и интенсивности сигнала.

Основная функция MT2 заключается в «сдвиге фаз», то есть в регулировании фазы циркадного ритма. Ночью мелатонин активирует MT2-рецепторы, подавляя активацию нейронов SCN и задерживая «время начала» биологических часов, позволяя организму адаптироваться к ритму позднего-отхода-сна и позднего--ритма пробуждения; перед рассветом активация MT2 приближает фазу, помогая организму адаптироваться к раннему-ложию-отходу ко сну и раннему--пробуждению. Этот механизм «фазового сдвига» основан на ингибировании MT2 цАМФ и регуляции ионов кальция: снижение уровня цАМФ снижает фосфорилирование белка CREB, тем самым ингибируя транскрипцию генов Per1/Per2; в то время как приток ионов кальция активирует кальмодулинкиназу (CaMK), способствуя экспрессии гена Cry, что в конечном итоге приводит к «перезагрузке времени» биологических часов.

С эволюционной точки зрения функциональная дифференциация между MT1 и MT2 обусловлена ​​положительным отбором. Ген MT1 высококонсервативен у разных видов, в основном подвергается очищающему отбору, сохраняя свой базальный ответ на мелатонин; в то время как ген MT2 демонстрирует значительные положительные характеристики отбора с более высокими частотами аминокислотных замен в его трансмембранной области и внутриклеточной петле, что указывает на более гибкую регуляторную роль в адаптации к изменениям фотопериода окружающей среды. Эта эволюционная стратегия «консерватизм + инновации» позволяет MT1 и MT2 поддерживать свои базальные ритмы, справляясь с изменениями света и темноты на разных широтах, обеспечивая адаптивные преимущества на молекулярном - уровне для выживания и размножения организмов.

Таким образом, MT1 и MT2 действуют как «двойные двигатели» в системе циркадных ритмов. Посредством G-белка-сопряженных "двойных-сигналов", структурных различий, образующих "молекулярные отпечатки пальцев", фазовых сдвигов, обеспечивающих "калибровку времени", и эволюционного "положительного отбора", они коллективно конструируют жизненный механизм восприятия времени и реагирования на него. Они являются не только ключевыми объектами регуляции сна, но и «молекулярными мостами», соединяющими сигналы окружающей среды и клеточный метаболизм, предлагая новые стратегии вмешательства для лечения бессонницы, депрессии и метаболического синдрома.